Tarcisio Pietro Evasio Bertone è nato a Romano Canavese, nel Piemonte salesiano, il 2 dicembre del 1934, come quinto di otto figli, ed è stato battezzato il 9 dicembre dello stesso anno. In gioventù ha frequentato l’Oratorio salesiano di Torino-Valdocco, e sempre a Torino si è formato presso il Liceo Salesiano di Valsalice.
Dopo la maturità ha iniziato il noviziato con i salesiani a Pinerolo, emettendo la prima professione religiosa il 3 dicembre 1950, quella perpetua il 15 agosto 1956 e venendo consacrato sacerdote il 1° luglio 1960.
Conseguita la Licenza in Teologia alla Facoltà Teologica Salesiana di Torino con una dissertazione sulla tolleranza e la libertà religiosa, ha continuato gli studi a Roma, presso il Pontificio Ateneo Salesiano, ove ha ottenuto la Licenza e il Dottorato in Diritto Canonico, con la ricerca su “Il governo della Chiesa nel pensiero di Benedetto XIV - Papa Lambertini (1740-1758)”.
Nel 1967 è stato chiamato a Roma, per assumere la cattedra di Teologia Morale Speciale all'Ateneo Salesiano, poi divenuto Pontificia Università Salesiana (1973), dove ha insegnato per dieci anni.
Nel 1976 è stato chiamato a dirigere la Facoltà di Diritto Canonico, ove ha insegnato fino al 1991 «Diritto Pubblico Ecclesiastico», diventando Professore Ordinario di cattedra. Ha insegnato anche, tra l'altro, «Diritto Internazionale» e «Diritto dei minori» (in consonanza con la specializzazione pedagogica della Pontificia Università Salesiana), e «Legislazione e Organizzazione Catechistica e di Pastorale Giovanile». È stato dal 1978 Docente di «Diritto Pubblico Ecclesiastico» presso l'Institutum Utriusque Iuris della Pontificia Università Lateranense.
Oltre ad un'attività pubblicistica, ha svolto compiti direttivi presso le Comunità dell'Università Salesiana di Roma: è stato Direttore dei Teologi (1974-1976), Decano della Facoltà di Diritto Canonico (1979-1985), Vicerettore (1987-1989) e poi Rettore Magnifico (1989-1991) dell'Università Salesiana.
A Roma ha collaborato anche con diverse parrocchie e ha contribuito alla promozione dei laici (Centri di Formazione teologica e apostolica). Ha collaborato all'ultima fase della revisione del Codice di Diritto Canonico e svolto attività promozionale per la sua ricezione nelle Chiese particolari. Ha diretto il gruppo di lavoro che ha tradotto il Codice in italiano, con l'approvazione della Conferenza Episcopale Italiana.
Dagli anni '80 ha esercitato, inoltre, un qualificato servizio alla Santa Sede, come Consultore in diversi Dicasteri della Curia Romana, collaborando attivamente soprattutto con la Congregazione per la Dottrina della Fede.
Il 1° agosto 1991 il Santo Padre lo ha chiamato alla guida della più antica Diocesi del Piemonte, come Arcivescovo di Vercelli. Il 28 gennaio 1993 è stato nominato dalla Conferenza Episcopale Italiana (CEI) Presidente della Commissione Ecclesiale Giustizia e Pace e in tale ufficio ha promosso ricerche e iniziative per l'educazione alla legalità, alla giustizia e alla moralità.
Il 13 giugno 1995 Giovanni Paolo II lo ha nominato Segretario della Congregazione per la Dottrina della Fede, confermando così la consegna data da S. Eusebio, protovescovo di Vercelli e assunta nel motto episcopale: “Fidem custodire, concordiam servare” (Custodire la fede, conservare la concordia). In questa veste avrà modo di collaborare strettamente con l’allora Prefetto, il card. Ratzinger. In quest’incarico, oltre a seguire alcuni tra i casi più delicati pervenuti a quella Congregazione, ha collaborato anche alla stesura della dichiarazione “Dominus Iesus”; e nel 2000, durante il Giubileo, è stato incaricato da Giovanni Paolo II della pubblicazione della terza parte del “Segreto” di Fatima, per cui ha avuto modo di parlare diverse volte con la veggente Suor Lucia di Fatima.
Il 10 dicembre 2002 Giovanni Paolo II lo ha nominato Arcivescovo di Genova, dove ha fatto l’ingresso il 2 febbraio 2003, ed è stato, poi, anche Presidente della Conferenza Episcopale Ligure.
Creato cardinale da San Giovanni Paolo II nel Concistoro del 21 ottobre 2003, con Papa Benedetto XVI, è diventato dapprima Segretario di Stato, il 15 settembre 2006, e successivamente anche Camerlengo di Santa Romana Chiesa, incarico che ha mantenuto fino al 20 dicembre 2014, e per il quale ha tenuto la reggenza della Curia tra la rinuncia di Benedetto XVI e l’elezione di Papa Francesco.
Ha mantenuto l’incarico di Segretario di Stato anche nei primi mesi di pontificato di Francesco, per poi passare il servizio all’allora Mons. Pietro Parolin il 15 ottobre 2013.
In occasione del 25° di ordinazione episcopale del card. Bertone, il 1° agosto 2016, Papa Benedetto XVI scrisse: “la Storia, la cui misura è la verità della Croce, renderà evidente l’intensa azione del Cardinal Bertone, che ha dimostrato anche di avere la tempra piemontese del gran lavoratore che non lesina tutte le fatiche nel promuovere il bene della Chiesa”.