Tarcisio Pietro Evasio Bertone nasceu em Romano Canavese, no Piemonte salesiano, no dia 2 de dezembro de 1934, quinto de oito filhos, sendo batizado no dia 9 de dezembro do mesmo ano. Na juventude, frequentou o Oratório Salesiano de Turim-Valdocco e formou-se no Liceu Salesiano de Valsálice, também em Turim.
Após terminar o ensino médio, iniciou o noviciado com os Salesianos, em Pinerolo, fazendo a primeira Profissão religiosa em 3 de dezembro de 1950, a perpétua em 15 de agosto de 1956 e recebendo o Sacerdócio em 1º de julho de 1960.
Graduou-se em Teologia pela Faculdade Teológica Salesiana de Turim com uma dissertação sobre tolerância e liberdade religiosa, continuou a formação em Roma, na Pontifícia Universidade Salesiana, onde obteve licenciatura e o doutorado em direito canônico, com uma pesquisa sobre “ O governo da Igreja no pensamento de Bento XIV – Papa Lambertini (1740-1758)”.
Em 1967, foi convidado a assumir a cátedra de Teologia Moral Especial da Universidade Salesiana em Roma (Universidade que, em 1973, se tornaria «Universidade Pontifícia Salesiana»), lecionando ali por dez anos.
Em 1976, foi chamado a dirigir a Faculdade de Direito Canônico, onde lecionou “Direito Público Eclesiástico” até 1991, tornando-se Professor Catedrático. Entre outras coisas, também lecionou Direito Internacional e Direito da Criança e do Adolescente (em consonância com a especialização pedagógica da UPS), além de Legislação e Organização da Pastoral Catequética e Juvenil. Desde 1978 é Professor de Direito Eclesiástico Público no ‘Institutum Utriusque Iuris’ da Pontifícia Universidade Lateranense.
Além da atividade jornalística, desempenhou funções de gestão nas comunidades da Universidade Salesiana de Roma: foi Diretor dos Estudantes de Teologia (1974-1976), Decano da Faculdade de Direito Canônico (1979-1985), Vice-Reitor (1987-1989) e depois Reitor Magnífico (1989-1991) da UPS.
Em Roma, colaborou com diversas paróquias e contribuiu para a promoção dos leigos (Centros de Formação Teológica e Apostólica). Participou da última fase da revisão do Código de Direito Canônico (CDC) e realizou atividades promocionais para a recepção do CDC nas Igrejas particulares. Dirigiu o grupo de trabalho que traduziu o Código para o italiano, com a aprovação da Conferência Episcopal Italiana (CEI).
Desde a década de 1980, exerce um qualificado serviço à Santa Sé, como Consultor em vários Dicastérios da Cúria Romana, colaborando ativamente sobretudo com a Congregação para a Doutrina da Fé.
Em 1º de agosto de 1991, o Santo Padre o chamou para guiar a mais antiga Diocese do Piemonte, como Arcebispo de Vercelli. Em 28 de janeiro de 1993 foi nomeado Presidente da Comissão Eclesial de Justiça e Paz pela CEI e neste cargo promoveu pesquisas e iniciativas para a educação em legalidade, justiça e moralidade.
No dia 13 de junho de 1995, João Paulo II nomeou-o Secretário da Congregação para a Doutrina da Fé, confirmando assim o mandato conferido por Santo Eusébio, protobispo de Vercelli e assumido no lema episcopal: “Fidem custodiare, concordiam servire” (Guardar a Fé, manter a harmonia). Nesta função, ele teve a oportunidade de colaborar estreitamente com o então Prefeito, Cardeal Ratzinger. Além de acompanhar alguns dos casos mais delicados recebidos por aquela Congregação, também colaborou na redação da declaração “Dominus Iesus” e, em 2000, durante o Jubileu, foi-lhe confiada por João Paulo II a publicação da terceira parte do “Segredo” de Fátima, durante a qual teve a oportunidade de falar várias vezes com a Vidente, Irmã Lúcia, de Fátima.
Em 10 de dezembro de 2002, João Paulo II nomeou-o Arcebispo de Gênova, começando em 2 de fevereiro de 2003. Foi também Presidente da Conferência Episcopal da Ligúria.
Criado cardeal por São João Paulo II, no Consistório de 21 de outubro de 2003, com o Papa Bento XVI, tornou-se, primeiramente, Secretário de Estado, em 15 de setembro de 2006, e, posteriormente, também Camerlengo da Santa Igreja Romana, cargo que ocupou até 20 de dezembro de 2014 e para o qual ocupou a regência da Cúria entre a renúncia de Bento XVI e a eleição do Papa Francisco.
Durante os primeiros meses do pontificado de Francisco, ainda manteve o cargo de Secretário de Estado, antes de entregar o serviço ao então Cardeal Pietro Parolin, em 15 de outubro de 2013.
Por ocasião do 25º aniversário da Ordenação episcopal do Cardeal Bertone, em 1º de agosto de 2016, o Papa Bento XVI escreveu:
“A história, cuja medida é a verdade da Cruz, tornará evidente a ação intensa do Cardeal Bertone, que também demonstrou ter o temperamento piemontês do trabalhador que não poupa esforços para promover o bem da Igreja”.