À l'occasion du Concile Vatican I, plusieurs évêques ont demandé à Don Bosco d'envoyer des Salésiens en Chine, aux États-Unis et en Égypte. Don Bosco a étudié pendant trois ans pour essayer de comprendre quel était le Pays lointain du rêve du garçon de neuf ans. Un jour, on lui a demandé d’aller en Argentine, ce qui l'a amène à rencontrer les autochtones de Patagonie.
C'est ainsi qu'est né le projet de la première expédition, qui avait un triple objectif : se consacrer à la jeunesse pauvre et abandonnée, prendre la direction d'un institut éducatif et ensuite s'étendre à d'autres localités de Patagonie.
Le 1er novembre 1875, le Pape Pie IX a reçu les membres de l'expédition et les a bénis.
Le 11 novembre, l'église de Marie Auxiliatrice de Valdocco a accueilli la célébration la plus significative : la Messe d'envoi des dix premiers missionnaires salésiens. Don Bosco leur a offert une homélie longue et détaillée. Et chaque missionnaire apportait avec lui un morceau de papier avec un souvenir de Don Bosco dans lequel étaient soulignés divers principes, tels que : recherchez les âmes, non pas l'argent, les honneurs ou les dignités ; prenez soin des malades, des enfants, des personnes âgées et des pauvres et vous gagnerez la bénédiction de Dieu et la bienveillance des hommes ; aimez-vous les uns les autres, corrigez-vous les uns les autres, ne vous enviez pas et ne vous offensez pas, afin que le bien de l'un soit aussi le bien de tous.
Puis, trois jours plus tard, le 14 novembre, la première expédition missionnaire salésienne envoyée et bénie par Don Bosco quittait le port de Gênes pour Buenos Aires.
Cette première expédition comptait seulement 10 Salésiens : six prêtres et quatre coadjuteurs. Le chef de l'expédition était le P. Jean Cagliero, 37 ans. Il était accompagné, entre autres, du prêtre Joseph Fagnano, âgé de 31 ans, et du prêtre Dominique Tomatis, âgé de 26 ans. L'un des quatre coadjuteurs, Vincent Gioia, jouait le rôle de cuisinier.
Après cette première expédition missionnaire en Amérique, Don Bosco en envoya d'autres avant sa mort : en novembre 1876, en 1877 et lors des expéditions de 1878, 1881, 1883, 1885, 1886 et 1887.
Le 24 septembre 2023, le Cardinal Ángel Fernández Artime, Xe Successeur de Don Bosco, a présidé la célébration de l'envoi de la 154e Expédition Missionnaire Salésienne.
Le dernier rêve missionnaire de Don Bosco a eu lieu à Barcelone le 10 avril 1886. Don Bosco rêvait de se trouver sur une colline, du sommet de laquelle il pouvait voir une forêt, mais cultivée et traversée de routes et de sentiers. La Petite Bergère s'arrêta à côté de Don Bosco et lui dit : « Bien. Maintenant, trace une seule ligne d'un bout à l'autre, de Santiago à Pékin, fais-en un centre au milieu de l'Afrique et tu auras une idée exacte de ce que les Salésiens ont à faire. » « Mais comment faire tout cela ? - s'est exclamé Don Bosco - Les distances sont immenses, les lieux difficiles et les Salésiens peu nombreux. » Elle lui a répondu : « Ne t'inquiète pas. Tes fils, les fils de tes fils et leurs fils le feront ; mais restez fermes dans l'observance des Règles et dans l'esprit de la Congrégation. Ces centres que tu vois formeront des maisons d'études et de noviciat et donneront une multitude de Missionnaires. Il y a Hong Kong là-bas, Calcutta là-bas, plus loin Madagascar. Ce lieux-ci et bien d’autres auront des maisons, des études et des noviciats. » Don Bosco écoutait en regardant et en examinant, puis il a dit : « Et où pouvons-nous trouver tant de gens ? » « Écoute - répondit la Petite Bergère - aie de la bonne volonté. Il n'y a qu'une chose à faire : recommander à mes fils de cultiver constamment la vertu de Marie. »
