Angelo Amato, urodzony 8 czerwca 1938 r. w Molfetta (Bari, Włochy) jako pierwszy z czworga dzieci, uczęszczał do szkoły podstawowej sióstr alkantarynek i sióstr salezjanek Najświętszych Serc. Po ukończeniu szkoły średniej podjął studia w Instytucie Morskim w Bari, w sekcji kapitanów statków długodystansowych.
Na początku trzeciego roku studiów, w 1953 r., porzucił dobrze zapowiadającą się karierę i wstąpił do aspirantatu salezjańskiego w Torre Annunziata. Następnie ukończył nowicjat w Portici Bellavista w latach 1955-1956, w którym 16 sierpnia złożył pierwsze śluby zakonne. Następnie przeniósł się do studium filozoficznego w San Gregorio w Katanii, gdzie uczęszczał do trzyletniego liceum klasycznego, które ukończył w lipcu 1959 roku. Następnie, do 1962 r., studiował w Rzymie, na ówczesnym Papieskim Ateneum, uzyskując licencjat z filozofii. W międzyczasie, po ukończeniu okresu formacji w Zgromadzeniu Salezjańskim, 28 czerwca tego samego roku złożył profesję wieczystą. Następnie odbył dwuletnią asystencję w szkole salezjańskiej w Cisternino, gdzie uczył literatury. Po uzyskaniu licencjatu z teologii na Uniwersytecie Salezjańskim w Rzymie, 22 grudnia 1967 r. przyjął święcenia kapłańskie.
Podjął studia na Papieskim Uniwersytecie Gregoriańskim, uzyskując doktorat z teologii w 1974 r. i zaraz potem wykładając ten przedmiot. W 1977 r. został wysłany do Grecji przez ówczesny Sekretariat ds. Jedności Chrześcijan, spędzając cztery miesiące w ateńskiej siedzibie jezuitów, aby przygotować się do przyjęcia na uniwersytet. Po zdaniu egzaminu wstępnego przeniósł się do Salonik jako stypendysta Patriarchatu Konstantynopola. Jego miejscem zamieszkania był Monì Vlatadon (Vlatadon Monastery), siedziba klasztoru prawosławnych mnichów i “Idrima ton Paterikon Meleton” (Instytut Studiów Patrystycznych), z biblioteką specjalizującą się w teologii prawosławnej i cenną mikrofilmową kolekcją rękopisów z Góry Athos. W tym czasie “Idrima” był kierowany przez znanego greckiego patrologa Konstantinosa Christou, który pełnił również funkcję ministra edukacji państwa greckiego.
Po zapisaniu się na Wydział Teologiczny Uniwersytetu w Salonikach, uczęszczał na wykłady Jannisa Kaloghirou z historii dogmatów i Jannisa Romanidisa z dogmatyki systematycznej. W tym samym czasie prowadził badania dotyczące sakramentu pokuty w greckiej teologii prawosławnej od XVI do XX wieku, których tekst Christou chciał opublikować w serii “Análekta Vlatádon” (1982).
Po powrocie do Rzymu wykładał chrystologię na Wydziale Teologicznym Papieskiego Uniwersytetu Salezjańskiego, którego był dziekanem w latach 1981-1987 i 1994-1999. W latach 1997-2000 był również wicerektorem tegoż uniwersytetu. W 1988 r. został wysłany do Waszyngtonu, aby studiować teologię religii i ukończyć podręcznik chrystologii. W międzyczasie został konsultorem Kongregacji Nauki Wiary, Papieskiej Rady Popierania Jedności Chrześcijan i Dialogu Międzyreligijnego oraz doradcą Międzynarodowej Papieskiej Akademii Maryjnej.
W 1999 r. został mianowany prałatem-sekretarzem zrestrukturyzowanej Papieskiej Akademii Teologicznej i redaktorem nowo powstałego czasopisma teologicznego “Path”. W latach 1996-2000 był członkiem komisji teologiczno-historycznej Wielkiego Jubileuszu Roku 2000.
19 grudnia 2002 r. został wybrany biskupem tytularnym Sili i sekretarzem Kongregacji Nauki Wiary. Przyjął święcenia biskupie z rąk św. Jana Pawła II w Bazylice Watykańskiej.
9 lipca 2008 r. Benedykt XVI powołał go na następcę kardynała José Saraivy Martinsa na stanowisku prefekta Kongregacji Spraw Kanonizacyjnych.
Oprócz artykułów i esejów w czasopismach i słownikach teologicznych opublikował liczne inne prace, w tym: Il Vangelo del Padre (1999), Gesù, il Signore. saggio di cristologia, settima edizione (2008) Gesù, Identità del Cristianesimo (2008), Il Celibato di Gesù (2010), I Santi nella Chiesa (2010) i Catholicism and Secularism in Contemporary Europe, (2010).
Uczestniczył również w konklawe w marcu 2013 r., które wybrało papieża Franciszka.
19 grudnia tego samego roku papież Franciszek zatwierdził go “donec aliter provideatur” jako prefekta Kongregacji Spraw Kanonizacyjnych.
